微小殘留腫瘤(MRD)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)的個(gè)性化治療
治療后白血病血液病緩解(用形態(tài)學(xué)方法檢測(cè)不出,其它部位也無(wú)腫瘤浸潤(rùn)),但用更敏感的技術(shù)仍可檢測(cè)到白血病血液病細(xì)胞,稱為微小殘留腫瘤(MRD)。檢測(cè)MRD的方法主要包括流式細(xì)胞分析技術(shù)(FCM)或基因定量或熒光標(biāo)記的原位雜交技術(shù)(FISH)。由于影響疾病預(yù)后的因素很多,很難完全檢查明確,而治療后白血病細(xì)胞下降的幅度和速度可以直接反應(yīng)白血病細(xì)胞對(duì)治療的敏感性,具有很大的預(yù)后價(jià)值。很多臨床試驗(yàn)均證明治療后的MRD與預(yù)后明顯相關(guān)。國(guó)際柏林-法蘭克福-明斯特郎(I-BFM)協(xié)作組的研究顯示,兒童急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL)患者化療后第33、78天MRD陰性的患者(占43%的患者),其10年EFS達(dá)93%;15%患者的MRD≥0.1%,其10年EFS僅16%;43%患者的MRD介于以上兩組之間,10年EFS為74%。根據(jù)MRD監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)調(diào)整治療方案可提高總體生存率。在St Jude XV對(duì)標(biāo)危初治兒童ALL的治療計(jì)劃中,對(duì)誘導(dǎo)化療第19天時(shí)MRD≥1%,第46天MRD≥0.01% 的患者,在化療獲得完全緩解(CR)后采用強(qiáng)化方案化療;對(duì)任何ALL患者在第46天MRD≥1%,或在維持治療中≥0.1%,采用allo-HSCT治療。國(guó)際干擾素與格列衛(wèi)(IMT)治療慢性髓性白血病(CML)的隨機(jī)分組研究顯示,如果CML患者接受IMT治療12個(gè)月時(shí)BCR/ABL基因水平能夠降低3個(gè)對(duì)數(shù)(log)以上,其5年無(wú)疾病進(jìn)展率為100%。其它幾項(xiàng)研究也顯示,IMT治療1年內(nèi)獲得主要分子生物學(xué)緩解(MMR),是CML-CP期患者無(wú)疾病進(jìn)展的標(biāo)志。另一項(xiàng)研究顯示,IMT治療后用實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)不出BCR-ABL基因者,無(wú)一例發(fā)生疾病進(jìn)展;而那些能夠查出BCR-ABL者,30%發(fā)生疾病進(jìn)展。但檢測(cè)不出白血病基因不等于完全清除白血病細(xì)胞,有一份研究顯示IMT治療后BCR-ABL達(dá)0%持續(xù)2年后停藥者,6/12例在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。我們的臨床觀察也顯示,MRD監(jiān)測(cè)對(duì)ALL、急性髓性白血病(AML)、CML都具有很好的預(yù)后價(jià)值,陽(yáng)性結(jié)果比陰性結(jié)果的預(yù)后價(jià)值更高。即使是預(yù)后好的或預(yù)后中等的AL,在化療或造血干細(xì)胞移植(HSCT)后,如果MRD不能較快地降至安全水平以下或在轉(zhuǎn)陰后再次升高,幾乎都發(fā)生血液學(xué)復(fù)發(fā),因此應(yīng)及時(shí)采取措施治療。不同類型的白血病,不同方法檢測(cè)的MRD,其安全水平不一樣。如用流式細(xì)胞技術(shù)檢查出急性淋巴細(xì)胞白血病,即使只有0.01%,均復(fù)發(fā);而對(duì)AML,>95%復(fù)發(fā)。PML-RARA陽(yáng)性的APL,如反復(fù)檢測(cè)出PML-RARA,即使僅有10-4~-6,幾乎都復(fù)發(fā),需要積極處理;而AML1-ETO基因,如持續(xù)<10-4,復(fù)發(fā)率較低,不需要太強(qiáng)烈的治療。
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